Zespół Gov't Mule powstał w 1994 r., gdy członkowie The Allman Brothers Band – gitarzysta Warren Haynes i basista Allen Woody, postanowili poszukać innej formy muzycznego wyrazu. Woody stwierdził, że we współczesnej muzyce wyraźnie brakowało formuły „power trio” i być może nadszedł czas, by ją wskrzesić. Tylko gdzie znaleźć brakujące ogniwo? Haynes zaproponował miejsce za bębnami Mattowi Abtsowi, z którym grał w zespole Dickey Bettsa, innego gitarzysty Allmanów. Spontaniczne jam session po jednym z koncertów Allman Brothers Band w 1994 r. sprawiło, że trzy elementy ułożyły się w całość.

Zespół nie marnował czasu - ruszył w trasę i rok później nagrał płytę „Gov't Mule” dla Relativity Records. Wkrótce pojawił się też koncertowy album „Live at Roseland Ballroom” wydany przez Foundation Records. Po trzech latach równoczesnego zaangażowania w dwa projekty, Haynes i Woody odeszli z Allman Brothers Band w 1997 r., by całkowicie poświęcić się własnemu zespołowi.

Drugą studyjną płytę Gov't Mule zatytułowaną „Dose” muzycy wydali we własnej wytwórni Capricorn Records w 1998 r. Rok później ukazał się dwupłytowy zapis sylwestrowego występu zespołu, zatytułowany „Live with a Little Help from our Friends" (Capricorn). Wśród zaproszonych gości pojawiają się tu takie znakomitości jak klawiszowcy: Chuck Leavell (Rolling Stones, Allman Brothers Band) i Bernie Worrell (P-Funk), gitarzyści: Derek Trucks (Allman Brothers Band, Derek Trucks Band), Jimmy Herring (Aquarium Rescue Unit) i Marc Ford (Black Crowes), perkusista Yonrico Scott (Derek Trucks Band) i saksofonista Randall Bramblett (Traffic).

Lista gości zaproszonych do wspólnego grania wydłużała się wraz z rozwojem brzmienia zespołu i jego podejścia do komponowania, co słychać na ich trzeciej studyjnej płycie „Life Before Insanity” (Capricorn) wydanej w 2000 r. Klawiszowiec Johnny Neel dołączył do zespołu w utworach „World Gone Wild”, „Fallen Down” i „Lay Your Burden Down”, gdzie dodatkową atrakcją jest wokal i gitara lap steel Bena Harpera. W piosenkach „Bad Little Doggie” i „I Think You Know What I Mean” pojawia się mistrz harfy Hook Herrera (Reverend Horton Heat, Motley Crue), a w „Far Away” słychać dzwonki Michaela Barbiero.

Nagle to konserwatywne rockowe trio zaczęło eksperymentować nie tylko z ilością muzyków. Chociaż większość materiału nagrano „na żywo w studio,” zespół zaczął szukać nowych brzmień poprzez nakładanie różnych ścieżek, jak w przypadku obu partii Herrery i wymiany solówek Haynesa i Harpera w „Lay Your Burden Down”. 26 sierpnia 2000 r. Warren i Matt otrzymali wstrząsającą wiadomość: Allen Woody nie żyje. W hołdzie dla zmarłego kolegi zagrali katartyczny sześciogodzinny koncert „One For Woody” w nowojorskiej Roseland Ballroom. Przy powstawaniu dwutomowej serii „Deep End” Haynes i Abts współpracowali z tak uznanymi basistami jak John Entwistle (the Who), Chris Squire (Yes), Les Claypool (Primus), Larry Graham (Sly and the Family Stone, Prince), Mike Watt (Minutemen, fIREHOSE), Rocco Prestia (Tower of Power), George Porter (the Meters) i Bootsy Collins (P-Funk). W lutym 2003 r. utwór „Sco-Mule” z „The Deep End Vol 1.” został nominowany do nagrody Grammy.

We wrześniu 2003 r. stałym basistą Gov't Mule został Andy Hess, który ma na swoim koncie współpracę z The Black Crowes, Johnem Scofieldem, Joan Osborne i Davidem Byrnem. „Wcześniej graliśmy z ponad trzydziestoma znakomitymi basistami, ale to Andy sprawił, że na nowo zaczęliśmy brzmieć jak zespół. On już wcześniej grał wszystkie inspirujące nas gatunki muzyczne, a kiedy zagraliśmy razem, odzyskaliśmy fundament, na którym opiera się zespół” - stwierdził Haynes.

Andy Hess przypisuje ten wybór częściowo swoim muzycznym korzeniom: „Grałem dużo bluesa, czyli muzykę, z której wywodzi się Warren. Próbowałem swoich sił w jazzie i muzyce funky. Gov't Mule łączy wiele różnych elementów muzycznych, które są mi bardzo bliskie”.

Hess podkreśla, że jego obecność w zespole obok klawiszowca Danny Louisa, stałego członka Gov't Mule od kwietnia 2002 r., oznacza, że „power trio” oficjalnie stało się kwartetem: „Ponieważ zespół poszerzył skład, czuję, że jestem właściwym człowiekiem na właściwym miejscu. Nie muszę grać tak jak Woody”.

W 2004 r. Gov't Mule zagrali swój tysięczny koncert i po raz pierwszy zagrał dwie trasy po Europie.