Dzieciństwo spędził w Denver w stanie Kolorado, gdzie pobierał lekcje gry na klarnecie. Gitarą zainteresował się dopiero po odkryciu muzyki pop dzięki audycjom radiowym. Wkrótce chicagowski blues stał się dla niego pasją, która poprowadziła go przez twórczość Otisa Rusha, B.B. Kinga, Paula Butterfielda i Buddy’ego Guya.

W roku 1978 Frisell przeniósł się na rok do Belgii i skoncentrował się na komponowaniu muzyki. W tym okresie koncertował z Michaelem Gibbsem, dokonał też pierwszych nagrań z niemieckim basistą Eberhardem Weberem. W swej twórczości inspirował się m.in. twórczością Jimiego Hendriksa, Jima Halla i Wesa Montgomery’ego.

Bill wymieniał również wśród swych największych muzycznych inspiracji takich muzyków jak Paul Motian (znany z tria Billa Evansa), Thelonious Monk, Charles Ives, Sonny Rollins, John Zorn, swego nauczyciela Dale’a Bruninga i różnych twórców world music. Frisell wystąpił na ponad 200 albumach zarówno jako sideman, jak i lider.